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Aug 31, 2023

Agregación de TMEM106B en enfermedades neurodegenerativas: vinculando la genética con la función

Neurodegeneración molecular volumen 18, Número de artículo: 54 (2023) Citar este artículo 690 Accesos 11 Detalles de Altmetric Metrics Las mutaciones del gen TMEM106B son factores de riesgo para diversas

Neurodegeneración molecular volumen 18, número de artículo: 54 (2023) Citar este artículo

690 Accesos

11 altmétrico

Detalles de métricas

Las mutaciones del gen TMEM106B son factores de riesgo de diversas enfermedades neurodegenerativas. La comprensión previa del mecanismo subyacente se centró en el deterioro de la biogénesis de los lisosomas causado por la pérdida de función de TMEM106B. Sin embargo, las mutaciones en TMEM106B aumentan su nivel de expresión, por lo que el proceso molecular que vincula estas mutaciones con la aparente alteración en la función de TMEM106B sigue siendo un misterio.

Nuevos estudios recientes informaron que las proteínas TMEM106B forman filamentos amiloides intracelulares que existen universalmente en diversas enfermedades neurodegenerativas, siendo a veces la forma dominante de agregación de proteínas. A la luz de estos nuevos hallazgos, en esta revisión examinamos sistemáticamente los esfuerzos anteriores para comprender la función de TMEM106B en condiciones fisiológicas y patológicas. Proponemos que las agregaciones de TMEM106B podrían reclutar proteínas TMEM106B normales e interferir con su función.

Las mutaciones de TMEM106B podrían conducir a una disfunción lisosomal al promover la agregación de TMEM106B y la reducción de estas agregaciones puede restaurar la función lisosomal, proporcionando un objetivo terapéutico potencial para diversas enfermedades neurodegenerativas.

Las mutaciones de TMEM106B se han identificado como factores de riesgo genéticos para enfermedades neurodegenerativas, incluida la degeneración lobar frontotemporal (FTLD) [1] y la encefalopatía de la proteína de unión al ADN TAR 43 (TDP-43) relacionada con la edad con predominio límbico [2]. También se ha informado que TMEM106B modula las funciones cognitivas de los pacientes en otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (EA) [3], la enfermedad de Parkinson (EP) [4] y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) [5]. Los estudios clásicos de la función TMEM106B indicaron que esta proteína es un regulador importante de la función lisosomal [6]. Por lo tanto, los polimorfismos genéticos TMEM106B relacionados con la enfermedad podrían contribuir a la patogénesis al alterar las funciones de los lisosomas. Esta opinión ha sido cuestionada recientemente por una serie de informes. Estos estudios demostraron que la agregación de TMEM106B es una patología generalizada que existe en los tejidos cerebrales post mortem de diversas enfermedades neurodegenerativas, incluidas FTLD, EP, EA, ELA y atrofia multisistémica (MSA) [7,8,9,10]. Estos hallazgos sugieren que TMEM106B puede formar agregaciones de proteínas que pueden contribuir a la neurodegeneración. La colección de estos estudios señala que el mecanismo subyacente que vincula la mutación TMEM106B y la aparición de la enfermedad podría ser más que la pérdida de función para regular la biogénesis de los lisosomas, sino que podría ser una ganancia de toxicidad debido a la formación de agregados de proteínas. A la luz de esta nueva posibilidad, es necesaria una reevaluación de la opinión previa sobre la función de TMEM106B y su asociación con enfermedades neurodegenerativas.

El gen humano TMEM106B está ubicado en el cromosoma 7p21, con nueve exones. El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs1990622 mejor estudiado se encuentra en un área no codificante que podría desempeñar un papel regulador. El alelo T en esta posición se considera la isoforma principal (la frecuencia T/C es 0,58/0,42 en la población caucásica y 0,37/0,63 en la asiática) [11]. El alelo T principal se ha relacionado con mayores riesgos de desarrollar enfermedades neurodegenerativas o deterioro cognitivo exacerbado, mientras que el alelo C menor se asocia con un fenotipo protector. Además, se ha informado que una variante codificante de TMEM106B, Thr185Ser codificada por SNP rs3173615 (C/G 0,60/0,40 en caucásicos y 0,37/0,63 en asiáticos), protege contra varios trastornos neurodegenerativos [12, 13]. A continuación resumimos estos estudios de asociación humana.

Las asociaciones más sólidas entre el polimorfismo TMEM106B y el desarrollo de enfermedades se han informado en enfermedades en las que TDP-43 es la principal proteinopatía en el cerebro. Por ejemplo, los cuerpos de inclusión TDP-43 son la agregación principal que se encuentra en un subtipo importante de pacientes con degeneración lobular frontotemporal (FTLD-TDP). Además, los estudios de asociación de todo el genoma encontraron que el alelo T principal del SNP rs1990622 estaba relacionado con un mayor riesgo de FTLD-TDP (odds ratio: 1,64), mientras que el alelo C menor era protector (odds ratio 0,61) [14,15,16 ]. Se ha informado que el alelo rs1990621 está asociado con efectos neuroprotectores entre pacientes con FTLD [3]. Entre las personas portadoras de mutaciones en el gen de la progranulina (GRN), que se sabe que causan FTLD, TMEM106B SNP rs1990622 podría aumentar aún más el riesgo de FTLD-TDP, potencialmente al modular los niveles de GRN [14, 15, 17]. Por otro lado, los estudios no encontraron relación entre rs1990622 y los subtipos de FTLD sin la patología TDP-43 [18], lo que sugiere que la interacción con TDP-43 podría ser importante para el efecto patogénico de los SNP TMEM106B.

De acuerdo con este punto de vista, la encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad (LATE) de predominio límbico es otra enfermedad con proteinopatía TDP-43 prominente que muestra una asociación sólida con el polimorfismo TMEM106B. Los pacientes LATE presentan un síndrome de demencia amnésica que se asemeja a la EA [19], y los estudios de autopsia han revelado que los pacientes LATE muestran proteinopatía TDP-43 prevalente, algunos con esclerosis hipocámpica concurrente. Todos los subtipos de LATE con patrones clínicos distintos están asociados con el polimorfismo TMEM106B rs1990622 (OR = 3,3), lo que sugiere que TMEM106B sirve como un factor de riesgo independiente para LATE [2].

El polimorfismo TMEM106B mostró una asociación débil o nula con el riesgo de ELA [5], EA [20] o EP [4]. Curiosamente, la principal proteinopatía cerebral en pacientes con EA y EP no es la TDP-43 (es decir, placas amiloides y ovillos neurofibrilares en la EA y α-sinucleína en la EP) [21]. Con respecto a la ELA, aunque TDP-43 es el principal depósito de proteínas, el síntoma principal de la disfunción motora probablemente se deba al daño de las neuronas motoras en la médula espinal [22, 23]. Estos datos sugieren firmemente que el efecto patológico del polimorfismo de TMEM106B puede modularse mediante la interacción con TDP-43 en el cerebro. Si bien actualmente se desconoce el mecanismo molecular subyacente a esta interacción, una posibilidad es que TMEM106B facilite la agregación de TDP-43 en el cerebro [24], lo que causa citotoxicidad posterior [25,26,27].

Si el escenario descrito anteriormente es cierto, TMEM106B aún podría contribuir al deterioro de la función cerebral en la EA, la EP y la ELA, aunque los síntomas clínicos primarios de estas enfermedades no estén relacionados con los depósitos de TDP-43 en el cerebro. De acuerdo con este punto de vista, se ha informado que varios SNP de TMEM106B se correlacionan con el deterioro cognitivo en la EA, la EP y la ELA. Específicamente, los alelos protectores de TMEM106B rs1990622C se asocian con un deterioro más lento de la función del lenguaje en pacientes con ELA [5]. En la EA, el análisis mostró que TMEM106B regula las vías genéticas que convergen con las afectadas por la interacción APOE-amiloide-β [28]. También se ha informado que la variación de TMEM106B rs1990621 se correlaciona con la proporción neuronal [3]. También se ha informado que la variación de TMEM106B rs1990621 se correlaciona con los niveles de cadena ligera de neurofilamento en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EA [29], lo que es un fuerte indicador de neurodegeneración. Entre los pacientes con EP, los portadores de rs1990622T exhiben una disminución longitudinal más rápida en la cognición, lo que indica que TMEM106B funciona como un modulador genético de la trayectoria cognitiva en la EP [4].

En conjunto, estos estudios de genética mostraron que las variantes de TMEM106B están asociadas con la aparición o manifestación clínica de importantes enfermedades neurodegenerativas, destacando la importancia de la interacción con TDP-43 en el cerebro. A continuación, pasamos a examinar las características estructurales de los agregados de TMEM106B encontrados en estudios de patología recientes.

Jiang et al. descubrieron por casualidad que todas las fibrillas de amiloide aisladas de tejidos cerebrales post mortem de cuatro pacientes con FTLD-TDP mostraban un etiquetado negativo del anticuerpo anti-TDP-43 [10]. El posterior marcaje con inmunooro y microscopía crioelectrónica revelaron que estas fibrillas de amiloide estaban formadas por TMEM106B [10]. Este hallazgo fue inesperado ya que no se había informado anteriormente que TMEM106B formara fibrillas de amiloide. Varios otros estudios también identificaron fibrillas de TMEM106B en diversas enfermedades neurodegenerativas como FTLD-TDP, tauopatía, EA y α-sinucleinopatía [7,8,9], y envejecimiento normal [9], lo que indica que las fibrillas de TMEM106B son una proteína común previamente no apreciada. agregación que existe en el cerebro (Fig. 1). Curiosamente, en comparación con los controles de la misma edad, la carga de fibrilación de TMEM106B es mucho mayor en la mayoría de las personas con neurodegeneración [7, 9, 30], lo que sugiere que las fibrillas de TMEM106B pueden no ser una estructura benigna, pero podrían ejercer un efecto tóxico y contribuyen a la neurodegeneración dependiente de la edad, aunque actualmente no existe evidencia directa.

Depósitos de TMEM106B en diversas regiones del cerebro y enfermedades neurodegenerativas con diferentes isoformas estructurales. Las enfermedades neurodegenerativas muestran manifestaciones clínicas superpuestas. Se ha informado que TMEM106B es un gen de riesgo común entre aquellas enfermedades representativas, especialmente en aquellas en las que los depósitos de TDP-43 son la principal proteinopatía en el cerebro. Estudios recientes identificaron depósitos de amiloide intracelular homotípico de TMEM106B en diversas regiones del cerebro de sujetos con enfermedades neurodegenerativas. Basado en crio-EM, la estructura de los filamentos de TMEM106B tiene tres isoformas (tipo I, tipo II, tipo III). EA: enfermedad de Alzheimer esporádica; FAD: enfermedad de Alzheimer familiar; EOAD: enfermedad de Alzheimer esporádica de inicio temprano; AP: envejecimiento patológico; CBD: degeneración corticobasal; LNT: tauopatía 4R de cuerpos de inclusión neuronales de predominio límbico; DLB: demencia con cuerpos de Lewy; DFT: demencia frontotemporal; PSP: parálisis superanuclear progresiva; FTDP-17 T: demencia frontotemporal familiar y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 causado por mutaciones MAPT; AMS: atrofia multisistémica; EP: enfermedad de Parkinson esporádica; ARTAG: astrogliopatía tau relacionada con el envejecimiento; PDD: enfermedad de Parkinson Demencia; ELA: esclerosis lateral amiotrófica; AGD: enfermedad argirófila del grano; FPD: enfermedad de Parkinson familiar; Reproducido con autorización de Schweighauser, M. et al., [9]

Se han identificado depósitos de TMEM106B en diferentes regiones del cerebro. El área del lóbulo frontal es la región más común hasta la fecha que muestra depósitos de TMEM106B. Los estudios han informado sobre el filamento TMEM106B en el lóbulo frontal en pacientes con EA familiar, EA de inicio temprano, EP, FTLD-TDP, degeneración corticobasal, tauopatía 4R de cuerpos de inclusión neuronal con predominio límbico, demencia con cuerpos de Lewy, parálisis superanuclear progresiva y envejecimiento normal [7, 8,9,10]. Además, se han informado depósitos en la corteza motora de pacientes con ELA [9]. Las fibrillas TMEM106B también se pueden formar en regiones subcorticales, incluido el núcleo accumbens, el hipocampo, la circunvolución cingulada, la amígdala, el putamen y el caudado [7]. En general, muchos aspectos de la patología TMEM106B siguen siendo desconocidos, probablemente debido al tejido cerebral post mortem limitado de los pacientes. En este punto, si bien varios estudios informaron que las fibrillas de TMEM106B existen en muchas regiones del cerebro, es necesario investigar más a fondo si existe una susceptibilidad específica de una región o de una enfermedad para la agregación de TMEME106B y cómo estas agregaciones evolucionan o se propagan longitudinalmente con el desarrollo de las enfermedades. .

Los estudios crio-EM han resuelto que las fibrillas TMEM106B son agregados de los fragmentos del extremo C (S120-G254) [7,8,9,10]. Además, los investigadores identificaron tres isoformas principales de las fibrillas de TMEM106B. Las tres isoformas se diferencian en la estructura de la región media (A167 – M210), en la que el tipo I forma una cavidad anfipática laxa, y el tipo II y el tipo III forman estructuras cada vez más estrechas. Además, la misma isoforma de fibrilla puede conectarse entre sí a través de las cadenas laterales de los residuos K178 y R180 para formar un doblete de fibrilla [7]. En la mayoría de los casos, la proporción entre fibrillas singlete y doblete varía entre 0,5 y 2. Es importante destacar que las fibrillas tipo II y tipo III están particularmente enriquecidas en pacientes con enfermedades neurodegenerativas, mientras que los tipos I y II se pueden encontrar en cerebros con envejecimiento normal [8 ]. Estos datos estructurales indicaron nuevamente que una isoforma distinta de TMEM106B puede estar asociada con neurotoxicidad [8].

TMEM106B es una glicoproteína de membrana integral tipo 2 de paso único con 274 residuos que se localiza predominantemente en las membranas de los lisosomas y endosomas tardíos [31]. TMEM106B muestra una colocalización robusta con los marcadores de endosoma tardío y lisosoma Rab7, catepsina D y LAMP1, y una colocalización relativamente pobre con el marcador de endosoma temprano Rab5 y el marcador de endosoma de reciclaje Rab11, lo que indica que los endosomas tardíos y los lisosomas son la ubicación subcelular principal de TMEM106B. 6].

La secuencia de la proteína TMEM106B contiene tres dominios estructurales. La región N-terminal consta de los residuos 1 a 96, que se extiende hacia el citoplasma y puede interactuar tanto consigo misma como con TMEM106C, formando homopolímeros o heteromultímeros en la superficie del lisosoma [32]. Se puede encontrar un dominio transmembrana de hélice de un solo paso en los residuos 97-117. En la luz de los lisosomas existe una región C-terminal de los residuos 118-274. Este dominio contiene cinco sitios importantes de N-glicosilación. Para que TMEM106B se transporte fuera del retículo endoplásmico y hacia los compartimentos celulares en etapa tardía, es necesaria la glicosilación. Ya sea que TMEM106B esté sobreexpresado endógeno y transgénico, todos se localizan en endosomas y lisosomas tardíos [31]. Se han informado modificaciones postraduccionales en TMEM106B para modular su función. Se ha informado que la glicosilación de los residuos N183 y N256 regula la localización de los lisosomas y la degradación de TMEM106B [31]. Además, el procesamiento proteolítico de TMEM106B también ocurre en la región C-terminal, que produce el fragmento que forma la agregación proteica [30, 33].

Estudios anteriores informaron que TMEM106B podría regular varios aspectos de las funciones de los lisosomas. La región N-terminal de la proteína puede interactuar con la cadena pesada de clatrina (CTLC), la subunidad μ1 de la proteína 2 de adipocitos (AP2M1) y las proteínas adaptadoras endocíticas, lo que indica que TMEM106B puede ser crucial para el proceso de clasificación de endolisosomas [32]. Además, el extremo N de TMEM106B también puede interactuar con la proteína 6 asociada a microtúbulos (MAP6), lo que sugiere una función importante en el control del transporte retrógrado de lisosomas [34]. La región C-terminal de TMEM106B puede interactuar con la proteasa lisosomal catepsina D [35] y la bomba de protones V-ATPasa [36], lo que apunta a un papel modulador de TMEM106B para la acidificación de los lisosomas y la degradación de proteínas.

De acuerdo con estas caracterizaciones bioquímicas, la eliminación de TMEM106B provocó una alteración grave de las funciones de los lisosomas. La eliminación de TMEM106B reduce el número total de lisosomas en las células [32]. Los lisosomas restantes cambian de la localización citoplásmica normal a una agrupación anormal en el segmento inicial del axón o en el espacio perinuclear [32, 37]. Al mismo tiempo, la morfología de los lisosomas aumenta drásticamente hasta adoptar una forma similar a una vacuola cuando carecen de TMEM106B [38]. Esto se acompaña de una interrupción de la maduración de los lisosomas, ya que la eliminación de TMEM106B resultó en una fusión menos eficiente con el autofagosoma, una eficiencia de degradación de proteínas deficiente y una acidificación insuficiente [36, 39]. Por tanto, TMEM106B desempeña un papel importante en el transporte y maduración de los lisosomas y es necesario para la biogénesis fisiológica de este orgánulo (Fig. 2).

Las funciones fisiológicas de TMEM106B en condiciones saludables. TMEM106B es una proteína transmembrana de tipo II ubicada en el endosoma tardío y el lisosoma, que tiene 274 residuos y tres dominios estructurales. Este fragmento C-terminal (residuo 118-274) contiene cinco sitios importantes de N-glicosilación (N145, N151, N164, N183, N256). Las proteínas con interacción conocida con TMEM106B N-terminal están rodeadas en un círculo rojo y el extremo C en azul. TMEM106B interactúa con las subunidades del dominio AP1 y v-ATPasa V0, que controla la acidificación de los lisosomas. La interacción con MAP6 regula el transporte retrógrado de los lisosomas. TMEM106B activa aún más la biogénesis de lisosoma dependiente de TFEB. La actividad lisosomal está modulada significativamente por el pH intraluminal, además de la concentración de enzimas y la ubicación de los lisosomas dentro de la célula para degradar correctamente el contenido. La fusión de endosomas y lisosomas también está mediada por TMEM106B. TMEM106B juega un papel importante en el transporte, maduración y biogénesis de los lisosomas. TMEM106B regula el tráfico de lisosomas y la exocitosis para afectar el transporte del PLP a la vaina de mielina en los oligodendrocitos.

Los modelos knockout de Tmem106b muestran varios fenotipos patológicos, que en última instancia pueden atribuirse a funciones lisosomales alteradas. En las neuronas cultivadas, la falta de TMEM106B provoca un desequilibrio entre el transporte retrógrado y anterógrado de lisosomas, lo que lleva a una acumulación anormal de lisosomas alrededor del soma. El bloqueo del transporte retrógrado excesivamente activo puede revertir parcialmente la reducción de la ramificación dendrítica en células cultivadas, lo que indica una restauración de la función lisosomal. La reducción general de la función lisosómica en la caída de TMEM106B también está indicada por una acumulación de lipofuscina [37] y una alteración de las vías genéticas relacionadas con TFEB [40]. Es importante destacar que en ratones, el hipocampo y el cerebelo son las regiones del cerebro con altos niveles de expresión de Tmem106b en el cerebro [41], por lo que estas dos regiones podrían ser las más susceptibles a la pérdida de la función de TMEM106B. De hecho, en ratones knockout para Tmem106b, la alteración más grave de la función lisosómica y la citotoxicidad ocurre en las células de Purkinje, mientras que las neuronas corticales muestran sólo cambios leves [42]. En humanos, la expresión de TMEM106B es más universal en diferentes regiones del cerebro [43], lo que sugiere que la falta de TMEM106B puede afectar de manera más amplia.

Además de las neuronas, TMEM106B también se expresa en oligodendrocitos. La deficiencia de TMEM106B produce anomalías de mielinización, incluida la separación y vacuolización de las vainas de mielina [35]. Al mismo tiempo, se reduce el número de oligodendrocitos maduros [44]. La mielinización anormal en ratones knockout para Tmem106b también puede deberse al cambio en las funciones de los lisosomas. Esto se debe a que la integración de los principales componentes proteicos, la proteína proteolípida (PLP) y la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG), a la vaina de mielina requiere exocitosis de lisosomas [45, 46]. La falta de TMEM106B funcional interrumpe el tráfico normal de PLP a la superficie celular e induce la agrupación perinuclear de lisosomas [35], lo que indica una interrupción de la maduración de los oligodendrocitos [44]. La eliminación de Tmem106b también conduce a una reducción general de las proteínas lisosomales, incluida la catepsina D en los oligodendrocitos [35], que se sabe que es importante para el procesamiento de PLP [47].

Si bien otras células de la glía también expresan Tmem106b, incluidos los astrocitos, la microglia y las células endoteliales, la función de Tmem106b en estas células es menos clara. En ratones knockout para Tmem106b, no se observaron fenotipos lisosomales obvios en la microglía y los astrocitos en los ratones jóvenes Tmem106b-/- [42], lo que sugiere que puede existir una proteína diferente en estas células para regular la biogénesis de los lisosomas. Además, existe una regulación positiva de los genes inflamatorios en ratones knockout para Tmem106b, lo que indica que los astrocitos y la microglía podrían activarse [39]. En otro estudio, la deficiencia de TMEM106B en ratones condujo a una reducción y activación de la microglía y a un aumento de la apoptosis microglial en respuesta a la desmielinización [48]. Es posible que el fenotipo inflamatorio en estas células se deba a una respuesta secundaria a la citotoxicidad en curso en neuronas y oligodendrocitos.

La variante rs1990622 de TMEM106B mejor estudiada se encuentra en la región no codificante del gen, que no cambia la secuencia ni la estructura del producto proteico. Un estudio reciente reveló que esta región se une a un factor de transcripción CTCF (factor de unión a CCCTC) y regula la actividad del promotor TMEM106B [49]. La variante promotora de la enfermedad rs1990620A aumenta la expresión de TMEM106B [49]. Por lo tanto, es posible que los niveles crecientes de TMEM106B contribuyan a mayores riesgos de desarrollar enfermedades neurodegenerativas [1, 43]. Esta opinión también está respaldada por los estudios que examinan el efecto de otro SNP importante, el rs3173615, que afecta al aminoácido 185 de la proteína. Esta posición está cerca de los sitios de glicosilación en la región C-terminal de la proteína, que son importantes para la localización de TMEM106B en los lisosomas [31]. Los estudios revelaron que expresar la isoforma de riesgo T185 conduce a un nivel más alto de TMEM106B en comparación con el de expresar la isoforma protectora S185 [50]. Curiosamente, la supresión de la digestión lisosomal bloquea este efecto, mientras que detener la síntesis de nuevas proteínas no lo hace, lo que indica que la isoforma de riesgo T185 reduce la degradación de la proteína, lo que lleva a un mayor nivel de TMEM106B en las células [50]. En conjunto, estos estudios vinculan los niveles elevados de TMEM106B con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades neurodegenerativas.

Los hallazgos de que niveles más altos de TMEM106B se asocian con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades neurodegenerativas sugieren que la sobreexpresión de TMEM106B podría ser un modelo plausible para estudiar su participación en el proceso de patogénesis. Curiosamente, la sobreexpresión de TMEM106B altera varios aspectos de la función lisosómica, similar a los fenotipos encontrados con la deficiencia de TMEM106B. En cultivos celulares, la sobreexpresión de TMEM106B conduce a la formación de vacuolas anormalmente grandes y a una reducción asociada de la función [35, 51, 52], que se asocian con un dinamismo reducido [32], una degradación de proteínas menos efectiva [51] y una acidificación deficiente de lisosomas [35, 51]. Además, los humanos portadores del alelo de riesgo rs1990622 (T/T) mostraron una mayor pérdida de neuronas de Purkinje, imitando el fenotipo observado en ratones knockout para TMEM106B [42]. Se demostró que Bcl-xL, que se utiliza anteriormente para prevenir la apoptosis mediada por mitocondrias dependiente de caspasas, mejora significativamente la neurotoxicidad de la sobreexpresión de TMEM106B [53]. En conjunto, estos datos indican un efecto similar de disfunción lisosómica entre la deficiencia y la sobreexpresión de TMEM106b.

¿Por qué la deficiencia y la sobreexpresión de TMEM106B alterarían la función de los lisosomas? Una hipótesis anterior sugiere que el nivel de TMEM106B es crítico para la función normal de los lisosomas y un desequilibrio en cualquier dirección podría alterar este delicado equilibrio. En un modelo de ratón transgénico Tmem106b, los niveles totales de proteína de TMEM106B se mantuvieron sin cambios a pesar de una mayor cantidad de ARNm y expresión de proteínas [54]. Si bien esto proporciona evidencia que respalda un control estricto de TMEM106B in vivo, aún falta el mecanismo molecular que permite que la deficiencia y la sobreexpresión muestren el mismo fenotipo.

A la luz de los hallazgos recientes de que TMEM106B puede formar agregados de proteínas que se observan comúnmente en pacientes con enfermedades neurodegenerativas, aquí proponemos un modelo que concilia el fenotipo de la deficiencia y la sobreexpresión de TMEM106B. El procesamiento proteolítico de TMEM106B produce un fragmento C-terminal en la luz de los lisosomas. En condiciones normales, este fragmento sufre una degradación dependiente de lisosomas. Sin embargo, cuando la función lisosómica es insuficiente o los niveles de TMEM106B aumentan, los fragmentos C-terminales de TMEM106B no se degradarán a tiempo y pueden iniciar el proceso de fibrilización. Las fibrillas de TMEM106B pueden reclutar o interactuar con proteínas TMEM106B normales, interfiriendo sus funciones en la modulación de la biogénesis de los lisosomas, causando así efectivamente una deficiencia de TMEM106B funcional (Fig. 3).

Las variantes asociadas a enfermedades aumentan los niveles de TMEM106B e inducen una agregación similar a un prión. Las variantes genéticas de TMEM106B provocan una sobreexpresión de la proteína TMEM106B. El residuo TMEM106B 118–274 se escinde mediante una proteasa y el fragmento C-terminal resultante es propenso a agregarse. Cuando la función lisosómica es insuficiente o aumenta la producción de TMEM106B, los fragmentos C-terminales alcanzan el punto crítico de fibrilización. Las micrografías crio-EM mostraron que los filamentos de TMEM106B están compuestos por dos protofilamentos. Los oligómeros de TMEM106B que sirven como "semillas" reclutarán o interactuarán con proteínas TMEM106B normales, interfiriendo con sus funciones en la modulación de la biogénesis de los lisosomas, causando así efectivamente una deficiencia de TMEM106B funcional. La agregación similar a un prión eventualmente se convierte en depósitos detectables de TMEM106B. La agregación de TMEM106B(120-254) en fibrillas dificulta aún más la función normal de la proteína TMEM106B en la membrana, lo que lleva a una disfunción lisosomal, que promueve la acumulación de otros agregados proteicos patológicos como los formados por TDP-43, tau o a- sinucleína y los fragmentos libres de TMEM106B(monómero, oligómero, fibrilla) en el lisosoma. Reproducido con autorización de Schweighauser, M. et al., [9]

De acuerdo con esta hipótesis, estudios previos han demostrado que la actividad lisosómica puede regular los niveles de TMEM106B. Por ejemplo, el tratamiento agudo con bafilomicina redujo las actividades lisosomales al interferir con la acidificación de los lisosomas [55, 56]. La aplicación de bafilomicina aumentó significativamente TMEM106B en los niveles de proteína a través de un mecanismo postranscripcional predominante [31]. También se informan niveles elevados de TMEM106B en modelos de trastorno de almacenamiento lisosomal [57].

Si bien nuestro modelo sigue siendo especulativo en la actualidad, se pueden formular varias hipótesis comprobables. Un proceso clave que vincula la sobreexpresión de TMEM106B con un fenotipo de pérdida de función es el proceso de fibrilización. Nuestra hipótesis es que el examen con microscopía electrónica de tejido o células con expresión elevada de TMEM106B podría revelar la existencia de fibrillas de TMEM106B. Además, proponemos que las fibrillas de TMEM106B podrían tener propiedades "priónicas" que reclutan monómeros. Esto se puede comprobar in vitro sembrando la solución de monómero TMEM106B con fibrillas extraídas y examinando la fibrilización a lo largo del tiempo. Además, proponemos que la introducción de fibrillas de TMEM106B alterará las funciones de los lisosomas, lo que se puede comprobar fácilmente en células cultivadas. Estos experimentos podrían proporcionar información mecanicista que vincule el fenotipo de sobreexpresión debido a mutaciones de TMEM106B asociadas a enfermedades y las fibrillas de TMEM106B que se encuentran universalmente en los cerebros de los pacientes.

La expresión del gen TMEM106B está asociada con el envejecimiento normal [58]. Estudios recientes demuestran que TMEM106B forma fibrillas de amiloide en el cerebro humano de manera dependiente de la edad [7,8,9,10]. Además, en pacientes con enfermedades neurodegenerativas, la cantidad de fibrillas TMEM106B es mayor que la de los cerebros de control de la misma edad [7]. Estos datos indican que la formación de fibrillas TMEM106B se exacerba con el envejecimiento y puede modularse adicionalmente por las condiciones de la enfermedad. Sin embargo, no está claro si la mayor cantidad de fibrillas de TMEM106B en cerebros enfermos es una indicación de funciones lisosomales reducidas o una causa de disfunción lisosomal. Se ha informado que el envejecimiento se asocia con una reducción de la acidificación lisosomal y la actividad de la proteasa [59, 60], lo que podría contribuir a la degradación insuficiente del fragmento C-terminal de TMEM106B. Por otro lado, la formación de fibrillas de TMEM106B, según nuestro modelo (Fig. 3), puede a su vez estar agotando el TMEM106B endógeno y exacerba los defectos en la biogénesis de los lisosomas. Este círculo vicioso podría contribuir a la acumulación de otros agregados de proteínas en la célula, lo que eventualmente conduciría a una falla total de la función lisosómica y a la muerte celular.

Una de las principales enfermedades neurodegenerativas asociadas con TMEM106B es la demencia frontotemporal (DFT). Está bien caracterizado que la mutación con pérdida de función del GRN causa DFT familiar [61]. Es importante destacar que el riesgo de DFT en individuos con mutaciones de GRN está modulado aún más por los SNP en el gen TMEM106B [15, 17], lo que sugiere un efecto aditivo de las mutaciones en estos dos genes. Dado que la localización en los lisosomas es importante para la función de la progranulina [62] y la pérdida de progranulina podría provocar una enfermedad de almacenamiento de los lisosomas [63, 64], es posible que las mutaciones TMEM106B y GRN contribuyan al desarrollo de FTD mediante el empeoramiento de las funciones de los lisosomas. Curiosamente, un estudio demostró que la eliminación de Tmem106B y la eliminación de Grn provocan cambios opuestos en las proteínas lisosómicas, por lo que eliminar Tmem106b a un nivel relativamente bajo podría rescatar parcialmente el fenotipo de los ratones knockout para GRN [36]. Sin embargo, este resultado sigue siendo controvertido ya que varios estudios demostraron que la eliminación de Tmem106b en un contexto de desactivación de GRN altera aún más la función de los lisosomas/autófagos, así como la salud del animal [39, 65, 66]. Además, otro estudio no informó ningún efecto beneficioso de la reducción parcial de Tmem106b sobre los déficits sociales y la mayoría de las anomalías lisosómicas en ratones Grn+/− [67]. Además, la activación de la variante protectora clásica Tmem106bT186S (SNP rs3173615) no ejerció efectos protectores en ratones knockout para GRN [68]. Los resultados inconsistentes con respecto a si la modulación de los niveles de TMEM106B es una estrategia terapéutica viable para GRN-FTLD requieren más estudios.

Estudios genéticos anteriores revelaron una relación sólida entre varios SNP en el gen TMEM106B y el riesgo de desarrollar enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, el mecanismo biológico subyacente a esta asociación sigue siendo un misterio, ya que los estudios demostraron que TMEM106B es necesario para la biogénesis de los lisosomas; sin embargo, todos los genotipos asociados a la enfermedad conducen a niveles elevados de TMEM106B. Dados los informes recientes de que TMEM106B puede formar fibrillas en el cerebro [7,8,9,10], propusimos un nuevo modelo en esta revisión como un mecanismo patogénico plausible: los niveles elevados de TMEM106B pueden promover la formación de fibrillas de TMEM106B, que ejercen un efecto negativo dominante sobre el TMEM106B endógeno y altera la función de los lisosomas. Como se describió en la sección anterior, se pueden probar varias predicciones específicas derivadas de este modelo y pueden dilucidar el mecanismo patogénico de las mutaciones de TMEM106B.

Además, en el marco de nuestro modelo, la disfunción lisosómica debida a mutaciones de TMEM106B podría contribuir a la formación de otras agregaciones de proteínas, como β-amiloide, α-sinucleína, tau fosforilada y TDP-43. Curiosamente, los estudios genéticos demostraron que las mutaciones en TMEM106B son particularmente perjudiciales para las enfermedades en las que el TDP-43 es el tipo principal de agregados proteicos en el cerebro (consulte la sección "Las mutaciones en TMEM106B son factores de riesgo para diversas enfermedades neurodegenerativas"), lo que sugiere que el efecto de La mutación TMEM106B puede tener cierta especificidad que afecta preferentemente a TDP-43 sobre otros tipos de agregación de proteínas. De acuerdo con esto, se ha demostrado que el genotipo TMEM106B modifica la patología de TDP-43 independientemente del estado de C9orf72 en cohortes humanas y modelos celulares [24]. El mecanismo subyacente a tal especificidad requiere investigaciones futuras (Fig. 4).

Descripción general de la patología de la enfermedad relacionada con TMEM106B. TMEM106B y la disfunción lisosómica forman un círculo vicioso. La deficiencia de TMEM106B desencadena manifestaciones lisosómicas anormales en las neuronas: número reducido, localización anormal en el segmento inicial del axón o espacio perinuclear y una forma similar a una vacuola. La agregación anormal de TMEM106B también induce hipomielinización por oligodendrocitos, activando aún más la neuroinflamación relacionada con la microglía, interrumpiendo la transducción de señales y el proceso fisiológico relacionado y provocando lesiones cognitivas, psiquiátricas y motoras en diversas enfermedades neurodegenerativas. Otros factores de riesgo como el envejecimiento o la mutación GRN también contribuyen a este ciclo al afectar las funciones de los lisosomas.

Hasta la fecha, no hay estudios que se hayan dirigido a TMEM106B para una intervención terapéutica. Esto es comprensible ya que el mecanismo patogénico de TMEM106B no se conoce completamente. Es cuestionable si aumentar o disminuir los niveles de TMEM106B podría ofrecer efectos terapéuticos. Nuestro modelo hipotético podría proporcionar algunas ideas nuevas a este respecto. Propusimos que la formación de fibrillas TMEM106B podría ser el punto de inflexión clave que inicia la cascada patógena posterior. Por lo tanto, apuntar a este proceso de fibrilización inicial podría ser un objetivo terapéutico viable. Específicamente, sugerimos las siguientes estrategias (Fig. 5).

Múltiples estrategias terapéuticas dirigidas a TMEM106B para la intervención. Propusimos que la formación de fibrillas TMEM106B puede ser el punto de inflexión clave que inicia la cascada patógena posterior. Se han propuesto varios enfoques terapéuticos basados ​​en TMEM106B o lisosomas, incluidos inhibidores de la escisión, mejora de la glicosilación de TMEM106B, inmunoterapia utilizando anticuerpos contra fibrillas de oligómeros, inhibidores de la agregación del extremo C y estabilización de lisosomas.

Para que TMEM106B se ubique con precisión en los compartimentos celulares en etapa tardía, es necesaria la glicosilación. Las modificaciones postraduccionales podrían mediar en las estructuras de las fibrillas polimórficas al influir en sus interfaces entre protofilamentos [69], aunque actualmente faltan mediciones bioquímicas directas de la cinética de fibrilización afectada por la glicosilación para TMEM106B. Por otro lado, la glicosilación garantiza la estabilidad de la proteína y la tasa de degradación [70], lo que podría cambiar la disponibilidad de TMEM106B fisiológicamente funcional. Por lo tanto, mejorar la glicosilación postraduccional es un enfoque terapéutico potencial.

El fragmento C-terminal de TMEM106B es el monómero que forma fibrillas. Por tanto, suprimir la producción de este fragmento podría ser una forma eficaz de bloquear el proceso de fibrilización. Para preservar la homeostasis de las proteínas de membrana, las proteínas transmembrana de paso único se someten a un procesamiento secuencial que incluye la eliminación de ectodominios y la proteólisis intramembrana. Este fragmento de TMEM106B es producido por proteasas lisosómicas en el dominio luminal seguido de un dominio citosólico intracelular producido por la proteasa de la familia del péptido señal tipo peptidasa 2A (SPPL2a) en el área transmembrana [71]. El antagonista de SPPL2a podría ser un objetivo para bloquear específicamente la producción del fragmento C-terminal. A pesar de que los proteosomas normalmente funcionan mejor para proteínas no agregadas, las inclusiones aún pueden eliminarse si se detiene la creación anormal de fragmentos de proteínas [72].

Es posible que ciertas moléculas pequeñas puedan bloquear la formación de láminas β de las fibrillas de TMEM106B. Este enfoque podría prevenir la alteración de la función endógena de TMEM106B, bloqueando así la alteración de la biogénesis de los lisosomas.

Se pueden generar anticuerpos específicos de conformación para las fibrillas de TMEM106B para facilitar la degradación de las fibrillas de TMEM106B. Sin embargo, dado que la degradación mediada por anticuerpos probablemente dependa de la microglía en el cerebro, este enfoque puede ser más eficaz para la eliminación de fibrillas extracelulares de TMEM106B. Por lo tanto, esta estrategia podría prevenir la propagación de la agregación TMEM106B entre células, pero tiene pocos efectos en las neuronas que ya contienen estas fibrillas.

Dado que el TMEM106B normal mantiene los procesos fisiológicos del lisosoma, la patología del TMEM106B a menudo se asocia con una alteración de la estabilidad del lisosoma. Un estudio reciente encontró que la función de los lisosomas podría repararse, y este proceso depende en gran medida de la integridad de la membrana lisosomal a través de una regulación compleja [73]. La reparación de la condición adecuada del pH y la función de proteólisis sirve como una estrategia prometedora para detener el progreso de la enfermedad.

En esta revisión, proponemos un mecanismo novedoso para las enfermedades neurodegenerativas inspirado en la amplia identificación del depósito de TMEM106B. Las mutaciones genéticas desencadenan la agregación de filamentos TMEM106B y el desequilibrio de la fisiología de los lisosomas, agravado por el avance de la edad, la predisposición genética y los factores ambientales. La disfunción lisosómica agrava aún más las acumulaciones de TMEM106B. El colapso de los mecanismos de autofagia celular da como resultado no solo la agregación de proteínas características sino también el bloqueo de la señalización e incluso la apoptosis de forma independiente. Este ciclo está ampliamente distribuido en neuronas y células gliales en todas las regiones del cerebro. Dirigirse a estas fibrillas de amiloide podría ser una estrategia prometedora para restaurar las funciones neuronales o gliales, retrasando el progreso de la neurodegeneración. Dado que las estructuras del filamento TMEM106B varían según los subtipos de enfermedades, las variaciones conformacionales podrían ser un indicador del progreso de la enfermedad. Este modelo para elegir qué pacientes se beneficiarán más de las terapias tempranas dirigidas al lisosoma en un enfoque de medicina de precisión necesita evidencia más precisa antes de poder establecerse.

No aplica.

enfermedad de alzheimer

Enfermedad de Alzheimer familiar

Degeneración del lóbulo frontotemporal

La esclerosis lateral amiotrófica

Atrofia multisistémica

Polimorfismo de nucleótido simple

Proteína de unión al ADN TAR 43

cadena pesada de clatrina

La subunidad μ1 de la proteína 2 de los adipocitos.

Proteína 6 asociada a microtúbulos

Proteína proteolípida

Glicoproteína de oligodendrocitos de mielina

Encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad con predominio límbico

Enfermedad de Alzheimer esporádica de aparición temprana

Envejecimiento patológico

Degeneración corticobasal

Tauopatía 4R de cuerpos de inclusión neuronales de predominio límbico

Demencia con cuerpos de Lewy

Demencia frontotemporal

Parálisis superanuclear progresiva

Demencia frontotemporal familiar y parkinsonismo vinculados al cromosoma 17 causados ​​por mutaciones MAPT

Atrofia multisistémica

enfermedad de Parkinson

Astrogliopatía tau relacionada con el envejecimiento

Enfermedad de Parkinson Demencia

Enfermedad argirófila del grano

Enfermedad de Parkinson familiar

Péptido señal tipo peptidasa 2A

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Este estudio fue apoyado por fondos de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (82271471), el Proyecto Principal de Ciencia y Tecnología Municipal de Shanghai (No.2018SHZDZX01) y el ZHANGJIANG LAB, el Instituto Tianqiao y Chrissy Chen, y el Laboratorio Estatal Clave de Neurobiología y el Centro de Fronteras para Ciencias del Cerebro del Ministerio de Educación, Universidad de Fudan.

Departamento de Neurología y Centro Nacional de Trastornos Neurológicos, Hospital Huashan, Laboratorio Estatal Clave de Neurobiología Médica y Centro Frontiers de Ciencias del Cerebro del Ministerio de Educación, Facultad de Medicina de Shanghai, Universidad de Fudan, Shanghai, 200040, China

Hai-Shan Jiao y Jin-Tai Yu

Departamento de Medicina de Rehabilitación, Laboratorio Estatal Clave de Neurobiología Médica, Centro de Fronteras para la Ciencia del Cerebro del Ministerio de Educación, Hospital Huashan, Instituto de Investigación Traslacional del Cerebro, Universidad de Fudan, Shanghai, China

Peng Yuan

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HSJ hizo la búsqueda bibliográfica, dirigió la redacción del manuscrito, ideó todas las figuras y editó el manuscrito. PY participó en la redacción del manuscrito y ayudó a revisarlo. JTY revisó y editó sustancialmente el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

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Correspondencia a Peng Yuan o Jin-Tai Yu.

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Jiao, HS., Yuan, P. y Yu, JT. Agregación de TMEM106B en enfermedades neurodegenerativas: vinculando la genética con la función. Mol Neurodegeneración 18, 54 (2023). https://doi.org/10.1186/s13024-023-00644-1

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Recibido: 23 de febrero de 2023

Aceptado: 31 de julio de 2023

Publicado: 10 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s13024-023-00644-1

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